有关非典型肺炎的资料

传染性非典型肺炎是由SARS-CoV引起的一种特殊肺炎，具有明显的传染性，可累及多个器官系统。严重者表现为明显的呼吸困难，可迅速发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。世界卫生组织(世卫组织)将其命名为严重急性呼吸综合征(SARS)。2002年6月+10月在广东省部分地区悄然出现的非典，经过两个多月的初期，已经蔓延到全国24个省、自治区、直辖市。已传播到亚洲、美洲、欧洲等32个国家和地区。截至2003年8月7日，全球累计病例数为8422例，根据报告病例计算的平均死亡率达到9.3%。

病因？

自2003年6月5438+10月以来，SARS疫情引起了众多中外科学家的关注。2003年3月17日，世卫组织建立了全球网络实验室，并开始了对SARS病原体的联合研究。在全球9个国家13网络实验室的科学家对病毒形态学、分子生物学、血清学和动物实验进行研究后，世卫组织于6月16日在日内瓦宣布一种新型冠状病毒为SARS的病原体，并将其命名为SARS冠状病毒。经典冠状病毒感染主要发生在冬季和春季，在世界各地广泛分布。病毒包括三组，第一组和第二组主要是哺乳动物冠状病毒，第三组主要是禽类冠状病毒。人类冠状病毒有两种血清型(HcoV-229E，HcoV-OC43)，是人类呼吸道感染的重要病原体，人类普通感冒有20%是由冠状病毒引起的。冠状病毒也是成人慢性支气管炎急性加重的重要原因之一。基因组学研究结果显示，SARS-CoV的基因与三种已知的经典冠状病毒的基因不同。第一组病毒的血清能与SARS-CoV反应，但SARS患者的血清不能与已知的冠状病毒反应。因此，作为一种新型冠状病毒，SARS-CoV可被归为第四组。SARS-CoV属于冠状病毒科冠状病毒。是一种包膜病毒，直径60 ~ 120 nm。包膜具有放射状排列的花瓣状或纤毛状突起，约20 nm或更长。基部较窄，看起来像一个皇冠，类似于经典的冠状病毒。病毒形态发生的过程是漫长而复杂的。成熟病毒呈球形和椭圆形。成熟和未成熟的病毒体大小和形状差异较大，可出现许多奇怪的形状，如肾形、鼓槌形、马蹄形、钟形等，容易与细胞器混淆。病毒颗粒大小从开始的400nm减小到成熟后期的60 ~ 120 nm。在患者的尸检标本中也可以看到各种病毒颗粒。病毒在细胞质中增殖。RNA基因编码的聚合酶利用细胞物质复制RNA，合成蛋白质，然后组装成新病毒，新病毒发芽并分泌到细胞外。与以往发现的冠状病毒不同，用Vero E6或Vero(绿猴肾细胞)细胞很容易分离培养SARS-CoV。病毒在37℃生长良好，细胞感染24小时后可出现病变。病毒可用蚀斑滴定，早期分离株的培养效价一般可达1×106 pfu/ml左右。也可在RD(人横纹肌肉瘤细胞)、MDCK(狗肾细胞)、293(人胚肾细胞)、2BS(人胚肺细胞)等细胞系上培养，但效价低。在室温24℃条件下，病毒在尿液中可存活至少10天，在腹泻病人的痰液和粪便中可存活5天以上，在血液中可存活约15天，在塑料、玻璃、马赛克、金属、布、复印纸等物体表面可存活2~3天。病毒对温度敏感，随着温度的升高，抵抗力下降。37℃可存活4天，56℃加热90分钟，75℃加热30分钟可灭活。紫外线照射60分钟可以杀死病毒。病毒对有机溶剂很敏感。4℃乙醚24小时可完全灭活病毒，75%乙醇灭活病毒5分钟，含氯消毒剂灭活病毒5分钟。

病毒基因组是单链正链RNA，由约30 000个核苷酸组成，与经典冠状病毒的同源性仅为60%左右，但基因组的组织形式与其他冠状病毒相似。基因组从5’到3’的顺序是:5’-聚合酶S-E-M-N-3’。5’-末端有一个甲基化的帽结构，后面是72个核苷酸的指导序列。约2/3的基因组RNA是1A/1B的开放阅读框(ORF ),编码RNA聚合酶(Rep)。该蛋白直接从基因组RNA翻译而来，形成多蛋白前体，再被主要病毒蛋白酶3CLpro进一步切割，主要负责病毒的转录和复制。Rep下游有四个orf，分别编码四个结构蛋白，S，E，M和N。它们由亚基因组mRNA翻译而来，亚基因组mRNA通过不连续转录合成，其转录由转录调控序列(TRS)启动，后者的保守序列为AACGAAC。基因组在3’末端有一个polyA尾。

病毒包膜为双层类脂膜，外膜蛋白包括糖蛋白S、M和衣壳E蛋白。m糖蛋白不同于其他冠状病毒糖蛋白，只有短氨基末端结构域暴露在病毒包膜外。长而弯曲的螺旋核壳结构由单分子基因组RNA、多分子碱性N蛋白和M蛋白羧基端组成。s蛋白负责细胞粘附、膜融合和诱导中和抗体。其相对分子量约为150 000~180 000，包括胞外结构域、跨膜结构域和胞质结构域，羧基端较短。在经典冠状病毒中，E蛋白和M蛋白可能形成最小的组装单位。e蛋白在病毒组装中起关键作用，M蛋白在病毒核心的稳定性中起重要作用。与其他冠状病毒不同的是，S和E之间以及M和N之间有50多个氨基酸多肽潜在编码序列，M和N之间的氨基酸多肽潜在编码序列不到50个..同源性搜索结果表明，这些潜在的多肽与其他任何蛋白质都没有序列相似性。

流行病学

第一，传染源

现有资料显示，SARS患者是主要传染源。很少有病人在第一次出现症状时会传染。一般来说，传染性随病程逐渐增强，发病第二周传染性最强。一般认为，症状明显的患者传染性更强，尤其是持续高热、频繁咳嗽、出现ARDS时。发热后传染性迅速下降，无证据表明潜伏患者和出院患者曾传染他人。

并非所有患者的传播效果都一样。有的病人可以传染很多人甚至几十人(即超传播现象)，但有的病人一个人都没传染。老年人和患有中枢神经系统、心脑血管疾病、肝肾疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、肿瘤等基础疾病的患者，不仅比其他人更容易感染SARS，而且在感染后更容易成为超级传播者。超级传播的机制目前还不清楚，但肯定与对该病缺乏基本认识和接触人群防护不当有关。部分超级传播者因症状不典型而难以识别，在第二代病例发生后才进行回顾性诊断。影响超传播的其他因素还取决于患者与易感人群接触的程度和频率、个人免疫功能和个人防护。尚不清楚超级传播者的病原体是否具有特殊的生物学特征。以往的研究表明，SARS-CoV感染以显性感染为主，有症状不典型的轻症患者，也可能存在隐性感染，但比较少见。尚未发现隐性感染者的传染性。一般认为，症状不典型的轻症患者不是重要传染源。

有报道称，该病的病原可能来自动物，在果子狸、野猪、黄猫、兔、雉鸡、猫、鸟、蛇、獾等多种动物中进行聚合酶链反应(PCR)或血清学检测，均获得阳性结果。有人发现从果子狸身上分离出的病毒与SARS-CoV的基因序列高度一致，因此推测该病最初可能起源于动物。但上述研究无法从流行病学角度解释2002年11后华南地区疫情初期的多疫点现象。

第二，传播途径

密切呼吸道飞沫传播，即吸入患者通过与其密切接触而咳出的含有病毒颗粒的飞沫，是SARS通过空气传播的主要途径，也是SARS传播的最主要途径。气溶胶传播是空气传播的另一种方式，是高度怀疑为严重疫区的医院和个别社区暴发疫情的传播途径之一。其流行病学意义在于，易感人群可能在没有见到SARS患者的情况下，通过吸入悬浮在空气中的含有SARS-CoV的气溶胶而被感染。手与手的传播是另一个重要的传播途径，这是由于易感人群的手直接或间接接触患者的分泌物、排泄物和其他被污染的物品，并通过口腔、鼻腔和眼睛黏膜侵入体内而实现的。目前不能排除肠道传播的可能，也没有血液传播、性传播、垂直传播的流行病学证据，但在预防上不能掉以轻心。

影响传播的因素很多，其中密切接触是最重要的因素，包括治疗或护理、探视病人；和病人住在一起；直接接触患者的呼吸道分泌物或体液。在医院抢救护理危重病人、吸痰、气管插管、咽拭子采样时，很容易在医院内传播，要格外警惕。医院病房通风不良，危重病人，医护人员或探视者个人防护不当，增加感染风险。此外，飞机、电梯等相对封闭、不通风的环境都是可能发生传播的场所。改善通风，良好的个人卫生习惯和防护措施，会大大降低传播的可能性。

没有证据表明苍蝇、蚊子、蟑螂和其他病媒昆虫可以传播SARS-CoV。

第三，人群易感性

一般认为人普遍易感，但儿童感染率低，原因不清楚。有SARS症状的患者的密切接触者是SARS的高危人群。医务人员、患者家属及亲友在对患者进行治疗、护理、陪护、探视时，长期与患者有着频繁的密切接触。如果防护措施不有效，他们很容易感染非典。

第四，流行特征

1.地区分布:根据2003年8月7日世卫组织公布的疫情，全球SARS临床诊断病例8422例，死亡916人，发病波及32个国家和地区。病例主要分布于亚洲、欧洲、美洲等地区。中国(包括中国大陆、台湾省、香港和澳门)和新加坡是亚洲的主要国家。中国大陆的病例总数达到5 327例，死亡349例。病例主要集中在北京、广东、山西、内蒙古、河北、天津等地。其中，北京和广东共发生4 033例，占全国病例总数的75.7%。

2.人群分布:本病患者以中青年为主。根据中国大陆5 327例病例统计，主要发病年龄在20 ~ 60岁之间，占总病例数的85%，其中20 ~ 29岁所占比例最高，达30%；15岁以下青少年发病比例低，9岁以下儿童发病比例更低。男女发病率无显著差异。人口职业分布的特点是医务人员发病率明显较高。医务人员案件占总案件的比例高达20%(部分省份高达50%)。在疫情后期，由于医护人员防护措施得力，医护人员病例数量和构成逐渐下降。8.6%的病例为学生，均为散发病例，未发现学校学生集中病例。广东省早期的病例调查显示，一些与类似患者无接触史的病例是与野生动物有过接触的人，如厨师、采购员等。

3.死亡病例分布特征:2002-2003年疫情期间，全国SARS死亡率为0.024/65438+万，死亡率为7%。老年人占很大比例(60岁以上患者死亡率为11%~14%，其死亡约占全部死亡的44%)。随着年龄的增长，死亡率也随之增加，并发高血压、糖尿病、心脏病、肺气肿、肿瘤等其他疾病的患者死亡率较高。

发病机理？

SARS是最近由SARS-CoV引起的传染病，人们对其发病机制的认识尚不清楚。获得的一些线索主要来自尸检资料、超微结构研究、核酸水平的SARS-CoV检测和SARS患者的临床资料。许多方面的知识仍然是推测性的，不可避免地会受到治疗措施的影响。

SARS-CoV从呼吸道进入人体，在呼吸道黏膜上皮细胞内复制，进一步引起病毒血症。被病毒感染的细胞包括气管支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞、肠上皮细胞、肾远曲管上皮细胞和淋巴细胞。肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞受累，可破坏呼吸膜的血气屏障完整性，伴有炎症性充血，导致血清和纤维蛋白原大量渗出，纤维蛋白原渗出凝固成纤维素，再与坏死的肺泡上皮碎片一起形成透明膜。

机体对SARS-CoV感染的反应可以通过间质性肺中巨噬细胞和淋巴细胞的渗出来表现。活化的巨噬细胞和淋巴细胞可以释放细胞因子和自由基，进一步增加肺泡毛细血管的通透性，诱导成纤维细胞增殖。剥脱性肺泡炎可由受损的肺泡上皮细胞脱落至肺泡腔内形成，肺泡腔内含有大量巨噬细胞，增殖脱落的肺泡上皮细胞和巨噬细胞可形成巨细胞。就巨细胞的表型而言，主要来源于肺泡上皮细胞(AE1/AE3阳性)，少数来源于巨噬细胞(CD68阳性)。巨细胞的形成可能与SARS-CoV感染有关。因为体外实验已经证明SARS-CoV感染可以融合Vero细胞形成合胞体细胞。肺的上述变化与渗出期弥漫性肺泡损伤(DAD)的变化相一致。病变严重或恢复不佳的患者随后表现为DAD增殖和纤维化阶段的改变。增殖细胞包括肌成纤维细胞和成纤维细胞，并产生I型和III型胶原纤维。SARS-CoV对肠道上皮细胞和肾脏远曲上皮细胞的感染，一方面可以解释部分临床患者的消化道症状，另一方面也可能在疾病的传播途径上有一定意义。

由于DAD和弥漫性肺实变引起的血氧饱和度降低，以及血管内皮细胞损伤引起的弥漫性血管内凝血，多器官功能衰竭常导致患者死亡。

SARS患者外周血淋巴细胞减少，尤其是CD+4细胞数量减少，有证据表明SARS-CoV直接感染淋巴细胞，这可能与SARS-CoV的细胞毒性和凋亡诱导作用有关。虽然SARS患者的体液免疫反应看似正常，但从SARS患者血清具有明显的治疗作用来看，SARS-CoV感染也会不同程度地影响SARS患者的体液免疫反应。SARS-CoV影响细胞免疫和体液免疫反应，在SARS的发生发展中起一定作用，至少意味着细胞免疫和体液免疫受损的患者预后不良。

病变？

关于SARS活检和尸检的资料有限，所以对其病理变化的了解还是有限的。综合目前的尸检和少量支气管活检材料，SARS主要累及肺和脾、淋巴结等免疫器官，心、肝、肾、肾上腺、脑等其他器官也可有不同程度的损害。

肺部:一般明显肿胀，重量增加。除继发感染外，胸膜一般光滑，暗红色或深灰褐色。胸腔可能没有或有少量积液。肺组织切片多为均匀实变，可累及肺的所有叶，似大叶性肺炎肝样期，呈红棕色或深紫色。继发感染者可有大小不等的脓肿。肺血管可见血栓形成，部分病例可出现局部肺梗死。部分病例可见肺门淋巴结肿大。

脾脏:部分SARS病例的脾脏可肿大，部分患者的脾脏可缩小。部分病例的切片上可见脾泥。镜下脾小体不清，脾白髓萎缩，淋巴细胞数量稀少减少。红髓充血，出血坏死明显，组织细胞增多。

淋巴结(腹部淋巴结和肺门淋巴结):部分病例可见淋巴结。镜下几乎所有淋巴结淋巴滤泡均不同程度萎缩或消失，淋巴细胞分布稀疏，数量减少。血管和淋巴窦明显扩张充血，窦组织细胞明显增生。在某些病例中可以看到出血和坏死。